JTO：發(fā)生率10%！肺癌耐藥新機(jī)制揭示，指向靶向治療新希望

在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療中，靶向藥物雖然顯著改善了EGFR突變患者的預(yù)后，但耐藥問(wèn)題仍然是臨床面臨的重大挑戰(zhàn)。近年來(lái)，除了已知的耐藥機(jī)制外，科學(xué)家們開始關(guān)注一類與染色體9p21區(qū)域相關(guān)的基因異常——特別是MTAP基因缺失。

在包括NSCLC在內(nèi)的多種癌癥中，

MTAP

缺失常與鄰近的抑癌基因CDKN2A缺失同時(shí)發(fā)生。這些缺失與多種腫瘤類型的生存率降低相關(guān)，并且可能通過(guò)合成致死作用成為PRMT5和MAT2A抑制劑的靶點(diǎn)。然而，它們與包括EGFR在內(nèi)的致癌驅(qū)動(dòng)基因的共存情況、以及對(duì)靶向治療的影響，尚未得到充分研究。而這些問(wèn)題的答案，或許能為肺癌耐藥患者帶來(lái)新的希望。

截圖來(lái)源：Journal of Thoracic Oncology

近日，國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）官方期刊

Journal of Thoracic Oncology

發(fā)表一項(xiàng)由紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)的研究：通過(guò)對(duì)近5000例NSCLC患者數(shù)據(jù)的分析，揭示了MTAP缺失常與致癌驅(qū)動(dòng)基因突變（尤其是EGFR）同時(shí)發(fā)生，并可能在靶向治療耐藥時(shí)出現(xiàn)。研究還報(bào)道了一例EGFR突變且MTAP缺失的晚期肺癌患者，在經(jīng)歷多線治療失敗后，接受新型PRMT5抑制劑BMS-986504單藥治療，實(shí)現(xiàn)了腫瘤部分緩解。

這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對(duì)肺癌耐藥機(jī)制的理解，更指向了一條通過(guò)“合成致死”策略克服耐藥的新治療路徑。

MTAP缺失：肺癌中不可忽視的分子事件

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)二代測(cè)序?qū)?926例NSCLC腫瘤樣本進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MTAP缺失的發(fā)生率為10%（475例），CDKN2A缺失的發(fā)生率為14%（674例）。論文指出，這一比例甚至高于某些已獲批靶向治療的驅(qū)動(dòng)突變（如ALK融合）。所有的MTAP缺失腫瘤都同時(shí)伴有相鄰的抑癌基因CDKN2A的缺失，兩者具有高度協(xié)同性。

CDKN2A

和/或

MTAP

缺失的NSCLC腫瘤的重疊情況（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

進(jìn)一步分析顯示，在258例轉(zhuǎn)移性/復(fù)發(fā)的MTAP缺失NSCLC患者中，高達(dá)83%（214例）的腫瘤同時(shí)攜帶其他已知的致癌驅(qū)動(dòng)突變。其中，EGFR突變最為常見，占48%（123例），其次是KRAS突變（16%）和ALK融合（7%）。

▲258例IV期

MTAP

缺失型NSCLC患者中致癌驅(qū)動(dòng)基因突變的共存頻率（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

考慮到攜帶致癌驅(qū)動(dòng)基因的患者在病程中可能會(huì)更頻繁接受多次活檢以識(shí)別分子耐藥機(jī)制，從而可能導(dǎo)致結(jié)果偏差，研究團(tuán)隊(duì)又分析了在診斷時(shí)就通過(guò)二代測(cè)序發(fā)現(xiàn)存在

MTAP

缺失的患者，其中77%攜帶致癌驅(qū)動(dòng)基因突變，其中39%攜帶 EGFR 突變。

對(duì)其他機(jī)構(gòu)患者隊(duì)列的患者分析也得出了相似的結(jié)果。

這提示，MTAP缺失很少孤立存在，常與致癌驅(qū)癌基因共同發(fā)生。

MTAP缺失對(duì)EGFR突變NSCLC臨床結(jié)局的影響

為了明確

MTAP

缺失對(duì)EGFR靶向治療的影響，研究者聚焦于接受一線奧希替尼單藥治療、攜帶經(jīng)典

EGFR

突變（19外顯子缺失或L858R）的患者。分析發(fā)現(xiàn)，與MTAP野生型患者（129例，其中5例同時(shí)攜帶

CDKN2A

缺失）相比，基線攜帶MTAP缺失的患者（36例，均同時(shí)存在

CDKN2A

缺失），其接受奧希替尼單藥治療的中位持續(xù)時(shí)間顯著縮短（19.0個(gè)月 vs. 24.9個(gè)月）。不過(guò)，兩組患者的總生存期（OS）未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。

為了了解

MTAP

缺失在

EGFR

突變肺癌自然病程中的發(fā)生時(shí)間，在258例IV期

MTAP

缺失型NSCLC患者中，研究團(tuán)隊(duì)識(shí)別到123例IV期EGFR突變NSCLC患者在其臨床病程中的某個(gè)階段出現(xiàn)MTAP缺失：其中51%（63例/123例）在診斷時(shí)出現(xiàn)；20%（25例/123例）在治療后出現(xiàn)；29%（35例/123例）的出現(xiàn)時(shí)間未知。

為了追蹤耐藥演化，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析69例在奧希替尼治療前為MTAP野生型、且在治療前后擁有配對(duì)組織樣本的IV期

EGFR

突變（包括非經(jīng)典突變）NSCLC患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在奧希替尼治療后，有13%（9例/69例）的患者出現(xiàn)了新獲得的MTAP缺失（均伴隨

CDKN2A

缺失），其中6例同時(shí)存在已知的其他獲得性耐藥突變。

PRMT5抑制劑展現(xiàn)治療潛力

MTAP

缺失為何具有潛在治療價(jià)值？這源于“合成致死”原理。

MTAP

缺失會(huì)導(dǎo)致代謝物MTA在細(xì)胞內(nèi)堆積，而MTA能抑制PRMT5的活性，PRMT5是一種參與多種重要細(xì)胞功能的酶。研究人員據(jù)此設(shè)想，對(duì)于已經(jīng)因MTAP缺失而PRMT5功能脆弱的腫瘤細(xì)胞，如果再使用能協(xié)同MTA作用、進(jìn)一步強(qiáng)力抑制PRMT5或MAT2A的藥物，可以選擇性地殺死腫瘤細(xì)胞。

本研究報(bào)告了一個(gè)成功案例，提示即使是接受過(guò)大量將治療的患者也能從中獲益。一名攜帶

EGFR

19外顯子 缺失和

MTAP

缺失（不確定

MTAP

缺失發(fā)生時(shí)機(jī)）的IV期NSCLC腺癌患者，在經(jīng)歷奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療、埃萬(wàn)妥單抗二線治療、以及含鉑化療等多線治療進(jìn)展后，加入了PRMT5抑制劑BMS-986504的臨床試驗(yàn)，作為四線治療。治療4個(gè)月后，她的肺部及淋巴結(jié)病灶明顯縮小，達(dá)到部分緩解（RECIST標(biāo)準(zhǔn)，縮小31%），治療約7個(gè)月后出現(xiàn)新的進(jìn)展。

圖片來(lái)源：123RF

這項(xiàng)研究描繪了NSCLC中的

MTAP

缺失圖譜與臨床意義，為耐藥機(jī)制及治療策略帶來(lái)新的啟示。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，在可行的情況下，擴(kuò)展檢測(cè)范圍有助于為晚期NSCLC患者尋找新的治療策略。

點(diǎn)擊文末“閱讀原文/Read more”，即可訪問(wèn)期刊官網(wǎng)閱讀完整論文。

題圖來(lái)源：123RF

參考資料

[1] Jessica S. Ross, et al., (2025). Clinical Significance of MTAP Deletions and their Overlap with Concurrent Oncogenic Driver Alterations Including EGFR in Non-Small Cell Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology, DOI: 10.1016/j.jtho.2025.11.010

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

版權(quán)說(shuō)明：歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)至朋友圈，謝絕媒體或機(jī)構(gòu)未經(jīng)授權(quán)以任何形式轉(zhuǎn)載至其他平臺(tái)。轉(zhuǎn)載授權(quán)請(qǐng)?jiān)凇羔t(yī)學(xué)新視點(diǎn)」微信公眾號(hào)留言聯(lián)系。