“發(fā)現(xiàn)就是晚期”的致命癌癥不再無(wú)解！創(chuàng)新療法讓生存率接近翻倍

編者按：卵巢癌素有“沉默的殺手”之稱(chēng)，由于早期癥狀隱匿，約70%的患者在確診時(shí)已處于晚期。根據(jù)統(tǒng)計(jì)報(bào)告，卵巢癌的致死率在女性癌癥中高居第六位。卵巢癌的高復(fù)發(fā)率和耐藥性一直是臨床治療的主要挑戰(zhàn)。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以“一體化、端到端”的CRDMO模式，助力全球合作伙伴包括卵巢癌在內(nèi)的腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)。本文將回顧卵巢癌療法的發(fā)展歷程，以及具有治療潛力的新興療法。

從50%死亡率到現(xiàn)代療法誕生

人類(lèi)對(duì)卵巢癌的醫(yī)學(xué)探索，可以追溯到兩個(gè)世紀(jì)前的一次大膽嘗試。1809年，一位美國(guó)醫(yī)生在沒(méi)有麻醉、沒(méi)有消毒的條件下，為一名女性患者切除了重達(dá)10公斤的卵巢腫瘤。這是史上首次有完整記錄的卵巢腫瘤切除手術(shù)。

在那個(gè)年代，這類(lèi)條件原始的手術(shù)無(wú)疑是迫不得已的冒險(xiǎn)，婦科手術(shù)的死亡率一度高達(dá)50%。直到1882年，無(wú)菌技術(shù)與麻醉的引入才顯著降低了手術(shù)死亡率；進(jìn)入20世紀(jì)后，“邦尼藍(lán)”消毒液的使用進(jìn)一步降低了術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)。這些陸續(xù)誕生的技術(shù)革新，使手術(shù)逐漸成為卵巢癌治療的核心手段。

卵巢癌治療的下一個(gè)里程碑，出現(xiàn)在20世紀(jì)70年代。能夠破壞癌細(xì)胞DNA的鉑類(lèi)化療藥物問(wèn)世，1978年順鉑獲批用于卵巢癌，數(shù)百萬(wàn)患者從中獲益；之后推出的卡鉑在保持療效的同時(shí)顯著降低了毒性。不久后，源自植物的紫杉烷類(lèi)藥物進(jìn)一步擴(kuò)展了治療工具箱。其獨(dú)特的微管穩(wěn)定機(jī)制與鉑類(lèi)形成互補(bǔ)，使“手術(shù)+鉑類(lèi)聯(lián)合紫杉烷”成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

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“精準(zhǔn)打擊”時(shí)代開(kāi)啟

基于鉑類(lèi)的聯(lián)合化療將晚期卵巢癌的5年生存率提升至約25%，但復(fù)發(fā)仍然是揮之不去的陰影。多數(shù)患者會(huì)在一線治療的一年半內(nèi)，因耐藥而再次出現(xiàn)疾病進(jìn)展；即便二線治療奏效，復(fù)發(fā)率依然居高不下。如何在化療結(jié)束后維持緩解，成為長(zhǎng)期未被滿足的關(guān)鍵需求。

進(jìn)入21世紀(jì)，基于“合成致死”機(jī)制的靶向治療改變了這一局面。治療手段從傳統(tǒng)的“全面殺傷”化療，開(kāi)始邁向針對(duì)腫瘤特定分子弱點(diǎn)的“精準(zhǔn)打擊”。

早在1922年，“合成致死”的概念就首次被提出。科學(xué)家在觀察果蠅時(shí)注意到，單獨(dú)改變某一基因并無(wú)致命后果，但兩個(gè)特定基因同時(shí)受損則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)法存活。

幾十年后，科學(xué)界意識(shí)到這一現(xiàn)象可能成為抗癌策略。2005年，兩篇發(fā)表在《自然》的研究證實(shí)，

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約15%的卵巢癌患者存在

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隨著PARP抑制劑在一線治療中的普及，卵巢癌患者的生存率明顯改善。有臨床試驗(yàn)顯示，高風(fēng)險(xiǎn)晚期卵巢癌患者的5年生存率已超過(guò)40%，相較于聯(lián)合化療的25%近乎翻倍。這一進(jìn)展得益于多重因素的共同推動(dòng)：更完善的腫瘤減滅手術(shù)、更優(yōu)化的化療組合，以及靶向藥物在維持階段的精準(zhǔn)應(yīng)用。

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更多卵巢癌潛力療法

在PARP抑制劑帶來(lái)顯著療效的同時(shí)，更多針對(duì)不同靶點(diǎn)的創(chuàng)新藥物陸續(xù)出現(xiàn)，進(jìn)一步拓寬了卵巢癌治療的選擇。

例如，葉酸受體α（FRα）在35%-40%的卵巢癌患者中高表達(dá)。2022 年，首個(gè)靶向FRα的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，該療法通過(guò)將抗體與細(xì)胞毒性分子相連，為鉑耐藥患者提供了精準(zhǔn)攻擊的工具，并在三期試驗(yàn)中將中位總生存期延長(zhǎng)近4個(gè)月。針對(duì)化療應(yīng)答率較低的亞型，今年FDA又批準(zhǔn)了RAF/MEK抑制劑與FAK抑制劑的聯(lián)合療法。

與此同時(shí)，免疫治療也開(kāi)始在卵巢癌治療領(lǐng)域展現(xiàn)潛力，多款免疫療法已獲批用于卵巢癌等實(shí)體瘤的治療。

近年來(lái)，以蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis Targeting Chimeras，簡(jiǎn)稱(chēng)PROTAC）為代表的靶向蛋白降解（TPD）療法為卵巢癌治療帶來(lái)了新思路。這類(lèi)創(chuàng)新分子由靶蛋白配體、E3泛素連接酶配體和連接子（Linker）三個(gè)關(guān)鍵部分組成。當(dāng)PROTAC同時(shí)結(jié)合目標(biāo)蛋白和E3連接酶時(shí)，E3酶會(huì)催化靶蛋白的泛素化，使其被蛋白酶體識(shí)別，從而實(shí)現(xiàn)蛋白降解。PROTAC的一大優(yōu)勢(shì)在于，它們能夠攻擊以往被視為“不可成藥”的靶點(diǎn)，因此在卵巢癌等癌癥的治療中極具潛力。

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近期，一項(xiàng)研究就設(shè)計(jì)了一類(lèi)靶向組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶（TG2）的新型PROTAC分子，該分子在卵巢癌細(xì)胞系及小鼠模型中展現(xiàn)出治療潛力。

科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，TG2在包括卵巢癌在內(nèi)的多種腫瘤組織中高表達(dá)，其通過(guò)多途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存、侵襲和轉(zhuǎn)移，加劇腫瘤微環(huán)境惡化。同時(shí)，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，傳統(tǒng)小分子抑制劑往往難以全面阻斷TG2的活性。

在這項(xiàng)近期研究中，靶向TG2的新型PROTAC分子能有效降解目標(biāo)蛋白、抑制其酶活性，阻斷細(xì)胞黏附與遷移過(guò)程。在卵巢癌小鼠模型中，該分子可有效阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移。經(jīng)過(guò)持續(xù)治療，小鼠腫瘤的體積及數(shù)量顯著下降。組織學(xué)分析進(jìn)一步證實(shí)，PROTAC治療組小鼠腫瘤的TG2表達(dá)水平明顯降低。

這些結(jié)果證實(shí)，靶向TG2的PROTAC分子具有降解活性及抗腫瘤潛力，為卵巢癌新療法的研發(fā)提供了堅(jiān)實(shí)依據(jù)。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

一體化平臺(tái)賦能卵巢癌新藥研發(fā)

回望人類(lèi)與卵巢癌的兩百年對(duì)抗歷程，治療手段的不斷革新大幅提升了卵巢癌患者的生存率；但另一方面，人類(lèi)與這個(gè)“沉默殺手”的較量依然任重道遠(yuǎn)。

根據(jù)公開(kāi)資料，目前有數(shù)百種卵巢癌療法已進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段，針對(duì)百余種不同的靶點(diǎn)。長(zhǎng)期以來(lái)，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開(kāi)發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個(gè)階段的需求，通過(guò)獨(dú)特的一體化、端到端CRDMO模式，助力突破性療法加速研發(fā)進(jìn)程、早日惠及患者。藥明康德將繼續(xù)與全球合作伙伴攜手同行，共同推動(dòng)卵巢癌治療的突破，讓更多患者迎來(lái)曙光！

參考資料：

[1] Lai T S, Lin C J, Greenberg C S. Role of tissue transglutaminase-2 (TG2)-mediated aminylation in biological processes[J]. Amino Acids, 2017, 49(3): 501-515.

[2] Stephens P, Grenard P, Aeschlimann P, et al. Crosslinking and G-protein functions of transglutaminase 2 contribute differentially to fibroblast wound healing responses[J]. Journal of cell science, 2004, 117(15): 3389-3403.

[3] Caruso G, Weroha SJ, Cliby W. Ovarian Cancer: A Review. JAMA. 2025;334(14):1278–1291. doi:10.1001/jama.2025.9495

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