周文/程濤/陳河兵/徐開林合作最新Science子刊

多發性骨髓瘤（MM）的發生與發展是復雜的過程，其關鍵挑戰在于理解MM起始細胞（MICs）的惡性轉化機制及其驅動基因。

2025年11月19日，中南大學周文，中國醫學科學院北京協和醫學院程濤，軍事醫學科學院陳河兵和徐州醫科大學徐開林共同通訊在ScienceTranslationalMedicine在線發表題為“Targeting the origins of multiple myeloma along hematopoietic stem cell lymphoid lineage differentiation”的研究論文。該研究通過單細胞測序及遺傳示蹤分析，在從造血干細胞至淋巴系分化的各發育階段中識別了MM患者的異常分化階段。作者發現染色體1q擴增（1qAmp）起源于特定的B細胞亞群，而染色體17p缺失則發生于漿細胞階段。

1qAmp存在于CD24?FCRL5? B細胞亞群中，并通過在體內外增強B細胞增殖和促進漿細胞分化，啟動B細胞向惡性漿細胞的轉化。FCRL5通過與IRF4/SPI1復合物相互作用，促進B細胞分化為惡性漿細胞。在復發或難治性MM（RRMM）患者中使用靶向FCRL5的CAR T細胞顯示出良好的安全性與療效。本研究系統鑒定了沿B細胞譜系發生的MM起始及惡性轉化相關遺傳事件，這些發現為通過靶向MICs及其驅動癌基因來制定RRMM患者的潛在治療策略奠定了基礎。

多發性骨髓瘤（MM）是一種常見于中老年人群的惡性血液腫瘤，其發病率位居血液系統惡性腫瘤的第二位。過去二十年間，隨著蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑等新型藥物的引入，以及自體造血干細胞移植和嵌合抗原受體T細胞免疫療法的廣泛應用，大多數MM患者可獲得疾病緩解，中位總生存期達5至7年。然而，MM仍是一種不可治愈的惡性腫瘤，多數患者會出現復發和疾病進展，最終導致難治性死亡。作者的研究揭示了骨髓微環境中染色體不穩定性相關基因失調及氨基酸代謝異常在誘導耐藥性中的作用。盡管對MM進展已有廣泛研究，但其起始階段的驅動機制仍需深入探索。

MM被認為是一種源于骨髓漿細胞的惡性漿細胞疾病。現有的抗漿細胞療法尚未能根治MM，這可能與MM起始細胞及其驅動基因的惡性轉化有關。需要在細胞和分子層面針對MM惡性細胞起源開發新策略，以明確這些細胞的分化階段與特征。

腫瘤發生是一個多基因、多步驟的過程。正常細胞經歷遺傳學打擊后啟動腫瘤發生。MM的發病機制涉及多種遺傳學改變，包括漿細胞的原發性細胞遺傳學異常，例如涉及14q染色體的易位、1號染色體長臂增益（1qAmp，主要擴增區域為1q21.1-1q32.2）以及17號染色體短臂缺失（17pDel，主要缺失區域為17p13，如TP53基因）。根據表面免疫表型分析，大多數MM起始細胞源于生發中心的B細胞（CD138?CD19?CD20?CD27?記憶B細胞）；而基于MM細胞、c-kit?造血干細胞和CD138?漿細胞的最新研究顯示，小部分MM起始細胞起源于骨髓。

靶向FCRL5 CAR - T細胞治療RRMM患者獲得高安全性和有效性（圖片源自ScienceTranslational Medicine）

漿細胞的發育歷經造血干細胞、多淋巴樣祖細胞、前B細胞、成熟B細胞、漿母細胞，最終分化為成熟漿細胞。漿細胞作為終末分化細胞，自我更新和增殖能力較低，在體外增殖緩慢，在體內成瘤能力有限。因此，探究MM起始細胞需追溯至漿細胞的更早發育階段。單細胞技術的發展促進了MM起始細胞的篩選與鑒定，近期多項細胞分辨率研究已在多種腫瘤中鑒定出祖細胞亞群。本研究旨在捕獲沿造血干細胞淋巴系分化途徑（特別是B細胞譜系）中與MM起始相關的關鍵遺傳學事件，為潛在治療靶點的識別提供理論基礎。

https://www.science.org/10.1126/scitranslmed.adu0114