FGF21的中國BD機(jī)會(huì)在哪兒？

諾和諾德最近可謂是在代謝領(lǐng)域火力全開，首先是昨天剛宣布停止所有細(xì)胞治療相關(guān)工作，旨在將資源重新分配到肥胖和降糖領(lǐng)域；而在前幾日（10月9日），諾和諾德剛宣布以47億美元的預(yù)付款收購 Akero Therapeutics，此次收購的核心資產(chǎn)是Akero的FGF21類似物efruxifermin，是一種實(shí)驗(yàn)性代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎(MASH)治療藥物。

而這也是FGF21類似物今年以來收獲的第三筆大額交易了，前兩筆分別是5月，GSK以最高20億美元現(xiàn)金對(duì)價(jià)，收購Boston Pharmaceuticals的核心資產(chǎn)FGF21類藥物efimosfermin alfa；9月，羅氏以潛在總價(jià)值最高可達(dá)35億美元的價(jià)格，收購89bio及其旗下FGF21類藥物pegozafermin。

密度之高、金額之巨，在近年來的靶點(diǎn)交易中實(shí)屬不多見，而這也與FGF21在GLP-1協(xié)同作用以及MASH藍(lán)海中的潛力密不可分。

在這場(chǎng)FGF21的全球競(jìng)賽中，另一個(gè)關(guān)鍵問題浮出水面：中國創(chuàng)新藥企是否已經(jīng)把握住這一前沿靶點(diǎn)的機(jī)遇？

在國內(nèi)藥企紛紛布局GLP-1賽道并已展現(xiàn)出強(qiáng)大創(chuàng)新能力的背景下，F(xiàn)GF21這一靶點(diǎn)又是否會(huì)成為中國創(chuàng)新藥企錦上添花的下一個(gè)突破口？

01

巨頭押注FGF21的底層邏輯

FGF21作為成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族的非典型成員，在調(diào)節(jié)能量平衡以及葡萄糖和脂質(zhì)平衡方面發(fā)揮著重要作用。

與當(dāng)前主流MASH治療藥物相比，F(xiàn)GF21類似物展現(xiàn)出獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)。相較于GLP-1藥物主要作用于血糖控制和體重管理，以及THR-β激動(dòng)劑側(cè)重于肝臟脂質(zhì)代謝，F(xiàn)GF21的核心優(yōu)勢(shì)在于其直接改善肝臟纖維化的能力，尤其是在晚期肝硬化（F4期）患者中。目前，無論是THR激動(dòng)劑還是GLP-1，其治療都暫時(shí)局限于中重度肝纖維化（F2-F3期）患者，而FGF21類藥物可能是重度F4期患者的選擇。

而MNC愿意重金布局FGF21賽道的底層邏輯，第一個(gè)則源于對(duì)MASH巨大市場(chǎng)空間的精準(zhǔn)判斷。據(jù)估計(jì)，2030年全球MASH患病人數(shù)將達(dá)4.9億，藥物市場(chǎng)規(guī)模將高達(dá)322億美元。尤其對(duì)于諾和諾德來說，司美格魯肽剛在前不久獲批MASH適應(yīng)癥，而本次通過收購獲得efruxifermin更是能夠進(jìn)一步鞏固諾和諾德在該領(lǐng)域的布局。

與此同時(shí)，efruxifermin的臨床數(shù)據(jù)也大大增強(qiáng)了諾和諾德的信心。

在 IIb 期 SYMMETRY 研究結(jié)果中顯示，接受50mgefruxifermin劑量的患者在 96 周后，有39%體驗(yàn)到肝硬化逆轉(zhuǎn)且MASH無加重，而安慰劑組為15%。

除此之外，從第 36 周到第 96 周，50 mg組的效果增加了一倍多（從 10% 增加到 24%），強(qiáng)調(diào)了更長(zhǎng)時(shí)間efruxifermin治療對(duì)于代償性肝硬化 (F4) 患者的益處。

要知道目前市場(chǎng)上只有一款治療MASH的藥物，即去年剛獲FDA批準(zhǔn)的Madrigal Pharmaceuticals 的 THR-β 選擇性激動(dòng)劑 Rezdiffra，雖其獲批適應(yīng)癥只針對(duì)治療伴有中度至晚期肝纖維化（F2-F3期，非肝硬化）的成人MASH患者，但其上市后的銷售仍然超預(yù)期。僅2025上半年，Rezdiffra銷售額已經(jīng)達(dá)到3.5億美元，其中第二季度銷售額超2億美元，進(jìn)入重磅炸彈門檻指日可待。

除此之外，F(xiàn)GF21與GLP-1的協(xié)同效應(yīng)為聯(lián)合療法提供了廣闊想象空間，這也是MNC重金押注的另一個(gè)原因。

要知道，超過80%的MASH患者超重或肥胖，超過40%同時(shí)患有2型糖尿病，這一特點(diǎn)使得FGF21靶點(diǎn)與諾和諾德等公司在代謝疾病領(lǐng)域的布局高度協(xié)同。諾和諾德收購efruxifermin后，可與其Wegovy聯(lián)用，打造MASH治療的"基石療法"

羅氏與GSK選擇收購FGF21類似物的底層邏輯也大抵類似，這是在禮來與諾和諾德對(duì)于GLP-1紅海霸權(quán)的道路之外，另一條相對(duì)藍(lán)海的賽道。

02

國內(nèi)biotech的差異化創(chuàng)新

面對(duì)FGF21這一潛力巨大的靶點(diǎn)，中國創(chuàng)新藥企并未缺席，而是通過差異化創(chuàng)新策略，在全球競(jìng)爭(zhēng)中展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

目前，國內(nèi)企業(yè)布局FGF21主要聚焦于多靶點(diǎn)藥物開發(fā)，尤其是GLP-1與FGF21的融合蛋白，形成了單靶點(diǎn)與多靶點(diǎn)并舉的研發(fā)格局。

其中，華東醫(yī)藥的DR10624是一款全球首創(chuàng)的長(zhǎng)效三重激動(dòng)劑，可同時(shí)靶向FGF21R、GCGR和GLP-1R。作為全球范圍內(nèi)的FIC產(chǎn)品，今年5月，華東醫(yī)藥讀出了DR10624的Ib/Ⅱa臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，十分亮眼！

從主要結(jié)果中看，治療12周后，DR10624的各劑量組（12.5 mg、25 mg、50 mg和75 mg劑量滴定組）的肝臟脂肪含量較基線相對(duì)降幅分別為51.9%、77.8%、79.0%和75.8%，顯著高于安慰劑組的26.3%。在基線肝臟脂肪含量≥8%的受試者中，DR10624的各劑量組的LFC較基線相對(duì)降幅分別為58.3%、83%、89.2%和87.2%，顯著高于安慰劑組的27.2%。

另外，DR10624的各劑量組中實(shí)現(xiàn)肝臟脂肪含量相對(duì)降低≥50%的受試者比例分別達(dá)到了66.7%、88.9%、100%和85.7%。

而在降低血脂方面，DR10624也表現(xiàn)出了優(yōu)異的療效。與安慰劑相比，所有DR10624治療組的空腹甘油三酯（TG）較基線降幅均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

DR10624后續(xù)會(huì)在MASH領(lǐng)域上有什么樣的表現(xiàn)，也十分值得持續(xù)關(guān)注。

除此之外，東陽光藥的HEC88473，是一種Fc融合蛋白FGF21/GLP1R雙重激動(dòng)劑，目前正在進(jìn)行?II期臨床，?適應(yīng)癥?以2型糖尿病為核心方向，同步推進(jìn)肥胖、MASH研究，同時(shí)該管線也是國內(nèi)首個(gè)獲批臨床、全球首個(gè)進(jìn)入臨床的GLP-1/FGF21雙重激動(dòng)劑。

2024年11月，東陽光藥與Apollo Therapeutics達(dá)成協(xié)議，授予后者HEC88473在全球其他市場(chǎng)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，總交易金額高達(dá)9.38億美元（1200萬美元預(yù)付款+9.26億美元里程碑付款）。

國際市場(chǎng)的認(rèn)可必定離不開產(chǎn)品本身的價(jià)值背書。

果不其然，在今年1月，吉林大學(xué)第一醫(yī)院丁艷華、呂國悅教授團(tuán)隊(duì)揭示了HEC88473的Ib/IIa期試驗(yàn)積極結(jié)果：經(jīng)過5周的治療，使用HEC88473的患者在肝臟脂肪含量方面出現(xiàn)了劑量依賴性的顯著下降。其中，30.6mg劑量組的患者肝臟脂肪含量相對(duì)變化最大，達(dá)到了-47.21%（P=0.0143），而安慰劑組僅為-15.05%。

可以看到，國內(nèi)FGF21研發(fā)管線的特點(diǎn)可概括為：一方面借助多靶點(diǎn)協(xié)同效應(yīng)，提升療效的同時(shí)降低副作用；另一方面通過融合蛋白技術(shù)延長(zhǎng)半衰期，改善給藥方案，提升患者依從性。

隨著國內(nèi)FGF21相關(guān)藥物逐步從早期臨床向中后期推進(jìn)，其BD價(jià)值也將在未來逐步凸顯