以治促防！抗流感新藥可顯著降低流感傳播風險，流感防治策略有望迎來革命性變化丨奇點深度

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流感的防治，又迎來一項里程碑事件。

4月23日，抗流感“神藥”瑪巴洛沙韋的最新研究成果，再一次登上國際頂級醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》[1]，有望開啟流感防治的新范式。

這項名為CENTERSTONE的三期臨床試驗顯示，單劑次瑪巴洛沙韋治療組的5天內(nèi)流感病毒傳播率為9.5%，顯著低于安慰劑組的13.4%（P=0.01），將流感的家庭內(nèi)傳播風險降低了32%[1]。

據(jù)了解，這也是科學(xué)家首次證實患者早期治療還可以顯著減少流感病毒的傳播。

這一發(fā)現(xiàn)意味著，瑪巴洛沙韋具有“雙向保護作用”，既可以治療患者的流感（保護患者），還可以降低流感在家庭內(nèi)傳播的風險（保護家庭成員）。毫無疑問，瑪巴洛沙韋的這一表現(xiàn)，為我們應(yīng)對未來的流感大流行帶來了新啟示。

CENTERSTONE研究數(shù)據(jù)截圖[1]

在5月17日于重慶舉辦的“CENTERSTONE媒體發(fā)布會”上，我們見到了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院群醫(yī)學(xué)及公共衛(wèi)生學(xué)院馮錄召教授，和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院呼吸與感染性疾病科李侗曾主任，跟他們聊了聊CENTERSTONE研究以及流感的“群體性預(yù)防”等問題。

被低估的流感負擔

流感是一種常見的呼吸道感染疾病。

它的臨床表現(xiàn)與其他上呼吸道疾病相似，往往難以區(qū)分，只有經(jīng)過特定的檢測才能被明確診斷。

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估算，全球每年約10億人次感染流感病毒，其中300萬到500萬例是嚴重病例，其中還有29萬到65萬人死于流感相關(guān)的呼吸道疾病[2]。具體到咱們國家而言，馮錄召教授等發(fā)布的研究論文顯示，每年流感相關(guān)的呼吸系統(tǒng)疾病死亡超8.8萬人，約占呼吸系統(tǒng)死亡的8.2%[3]。

“根據(jù)我們的研究估計，在全球范圍內(nèi)，每年大約10%的人會感染或患上流感，其中學(xué)齡兒童的患病率更高，可達20%-30%。中小學(xué)生因群體聚集性強而更易感染。雖然公眾普遍認為流感不嚴重，但它對慢性病患者、老年人、5歲以下兒童等高危人群，可導(dǎo)致并發(fā)癥和嚴重臨床結(jié)局。”馮錄召教授告訴奇點網(wǎng)。

流感給患者帶去的不僅僅是身體的病痛，可能還有沉重的經(jīng)濟負擔。馮錄召教授團隊調(diào)查發(fā)現(xiàn)，一個流感門診病例的醫(yī)療支出在400-1000元之間，如果因病住院治療7-10天，花費可達8000-10000元。除此之外，還有如因病不能上學(xué)、上班，需家庭成員照顧等隱性成本，都加重了家庭和社會的經(jīng)濟負擔。

值得提及的是，馮錄召教授還注意到，近年來的新冠疫情給流感的流行帶來了一些影響：由于新冠病毒和流感病毒之間存在一定的交叉抑制作用，再加上防控措施嚴格，2020-2022年我國流感流行強度顯著降低；但是在2022年后，隨著社會活動恢復(fù)正常，流感流行強度迅速反彈，季節(jié)性規(guī)律被打破，不僅高峰更高、持續(xù)時間更長，感染人數(shù)和重癥比例也顯著增加。不過，馮錄召教授認為，在經(jīng)歷兩三個季節(jié)之后，流感慢慢就會回到典型的季節(jié)性流行。

瑪巴洛沙韋的攻防戰(zhàn)

我們都知道，接種流感疫苗是最基礎(chǔ)的流感預(yù)防手段。

然而，有調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國全人群的流感疫苗接種覆蓋率低于10%[4]，甚至有調(diào)查數(shù)據(jù)顯示接種率只有2%-3%[5]；即使對于60歲以上的高危人群，疫苗接種率也僅有4.3%，遠遠低于WHO規(guī)定的75%這一目標[6]。

由此可見，由于疫苗覆蓋率低，在流感大流行期間，我國絕大部分人都暴露在流感的威脅之下。這種情況下，對于接觸過流感患者的高危群體而言，可以考慮暴露后預(yù)防，通過提前干預(yù)，降低感染和感染后發(fā)展為重癥的風險。然而，對于流感患者而言，他們面臨的問題不僅是如何治好自己，還有如何降低將病毒傳播給家庭成員的風險。

畢竟有研究數(shù)據(jù)表明，流感患者發(fā)病3天左右，家庭成員感染流感的風險為38%[7]；發(fā)病10天內(nèi)，家庭成員感染率高達50%[8]。因此，對于流感患者而言，亟需一種能夠在家庭環(huán)境中阻斷病毒傳播的方式。

作為一種具有創(chuàng)新作用機制的抗流感新藥，瑪巴洛沙韋是流感病毒的帽狀結(jié)構(gòu)依賴性核酸內(nèi)切酶抑制劑，它能阻斷流感病毒的RNA復(fù)制，從而抑制流感病毒的增殖，發(fā)揮抗病毒作用。2018年9月，三期臨床試驗CAPSTONE-1的研究結(jié)果在頂級醫(yī)學(xué)雜志《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》發(fā)表，確定了單劑次瑪巴洛沙韋在減輕流感癥狀（如發(fā)熱、乏力、肌肉酸痛等）、降低流感病毒載量和縮短病毒排毒時間等方面的有效性[9]。

CAPSTONE-1研究論文首頁截圖[9]

瑪巴洛沙韋在CAPSTONE-1研究中的優(yōu)異表現(xiàn)，很容易讓人想到一個問題：既然瑪巴洛沙韋可以降低病毒載量、縮短排毒期，那如果在早期使用，能不能降低將病毒傳播給家人的風險呢？很遺憾的是，對于抗流感病毒能否“阻斷傳播”這個問題，一直以來缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。正是在這個大背景之下，CENTERSTONE研究誕生了。

CENTERSTONE研究是一項國際、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照3b期臨床試驗，納入了1457例5至64歲的流感患者和2681名2歲及以上家庭接觸者。確診流感患者在癥狀出現(xiàn)后48小時內(nèi)被隨機分配接受瑪巴洛沙韋（726人）或安慰劑（731人）治療，研究的主要終點是患者用藥至第5天，流感在家庭成員間的傳播率。正如文章開頭所示，瑪巴洛沙韋組在5天內(nèi)的病毒傳播率顯著低于安慰劑組（9.5% vs. 13.4%；OR=0.68；P=0.01）。

“我們作為參與的醫(yī)學(xué)中心之一，非常有幸加入這項研究。”李侗曾主任告訴奇點網(wǎng)，“CENTERSTONE是全球首個聚焦抗流感藥物阻斷傳播的三期臨床研究，覆蓋全球272個中心，納入了超過4000名5-64歲的流感患者及其家庭接觸者。尤其值得一提的是，本研究首次納入了大量亞洲和中國人群的數(shù)據(jù)，因此能夠為全球流感防控策略提供重要的亞洲視角。”

“我認為在抗病毒藥物的臨床研究領(lǐng)域，CENTERSTONE研究是一個非常了不起的嘗試。”馮錄召教授也給出了極高的評價，“這個研究顯示，流感患者在發(fā)病早期服用瑪巴洛沙韋，可以將流感病毒傳染給家庭成員的風險降低32%。這個數(shù)據(jù)非常振奮人心，說明瑪巴洛沙韋不僅能有效緩解患者自身的病情，對阻斷家庭內(nèi)流感傳播也起到了重要作用。”

筑起家庭的防護網(wǎng)

在流感傳播鏈條中，家庭始終是一個“高風險地帶”。

與學(xué)校、辦公室、公共交通等接觸場景相比，家庭內(nèi)部的接觸頻次更高、持續(xù)時間更長，成員之間缺乏防護意識或防護行為普遍難以維持。一旦有成員感染，病毒往往能在極短時間內(nèi)波及全家。有研究數(shù)據(jù)顯示，在家庭中，從首發(fā)病例發(fā)病到次發(fā)病例出現(xiàn)癥狀，平均僅需三天左右[7]。這種“短潛伏、高頻接觸”的傳播特征，使家庭成為流感防控中極具挑戰(zhàn)性的節(jié)點。

不僅傳播速度快，家庭在整個流感病毒傳播網(wǎng)絡(luò)中的比重也遠高于多數(shù)人的想象。一項建模研究顯示，在非大流行年份，大約有30%的流感感染事件都發(fā)生在家庭內(nèi)部；而在流感大流行期間，這一比例并未出現(xiàn)明顯下降[10]。這表明，不論疫情強弱、傳播廣度如何波動，家庭始終是流感病毒得以持續(xù)傳播的“基礎(chǔ)盤”。

因此，正視家庭在流感傳播所處的地位，將其作為防控的前置場所，而不是防控的盲點，對于提升整體防控效率、保護高風險人群，具有不可替代的重要意義。特別是，我國家庭結(jié)構(gòu)具有多代同堂的特點，兒童、老人、孕婦等脆弱人群接觸密切，這部分人群一旦被感染，進展為重癥甚至住院的風險將顯著升高，進一步放大了流感的傳染性和對家庭成員的健康威脅。

CENTERSTONE研究的重要意義，正是揭示了抗病毒治療在“個人治療+家庭防護”中的雙重價值。“CENTERSTONE提供的‘以治促防’策略的核心，是通過及時對流感患者進行抗病毒治療，快速高效降低其病毒排毒，從而減少其傳播力。這不僅對患者本人有益，更能形成對家中其他成員，尤其是兒童、老年人、慢性病患者等脆弱人群的保護屏障。”李侗曾教授告訴奇點網(wǎng)。

他還強調(diào)，即便這些脆弱人群已經(jīng)感染，及時服用瑪巴洛沙韋仍可發(fā)揮保護作用，為家庭筑好流感防線，“早期治療可縮短病程、減輕癥狀、降低并發(fā)癥風險，進而保障生命安全。此外，患病的老人或孩子往往需要家庭照護者的陪伴與照料，若能盡早治療，也可降低照護者被傳染的可能性，是一種雙向保護”。

其實，影響家庭防控的最大障礙，往往不是藥品可及性，而是對流感的輕視。不少年輕人仍抱有“流感是小病”的觀念，或者把流感誤認為普通感冒，選擇“硬扛”或“等幾天看看”，殊不知這段時間正是傳播的高峰。

“普通感冒的表現(xiàn)主要是流涕、打噴嚏、輕微咳嗽，狀態(tài)整體尚可”，李侗曾教授解釋，“而流感更像是身體突然'兵敗如山倒'，除了咳嗽、發(fā)熱，還有非常明顯的乏力、肌肉酸痛、頭痛等全身癥狀。”另外，還可以結(jié)合流行季節(jié)做判斷。每年11月至次年2月是我國北方的流感高發(fā)期，南方還有夏季流感，如果此時出現(xiàn)全身癥狀，并伴隨周邊人群相繼發(fā)病，就應(yīng)高度警惕，及時就醫(yī)并考慮使用抗病毒藥物。此時，采取行動的“三板斧”應(yīng)迅速落實：早診斷、早隔離、早用藥。目前，家庭中可以使用的快速抗原檢測或上門核酸檢測服務(wù)已逐步普及，明確診斷不再困難。而在明確感染后，盡快采取隔離措施，遠離人群，并盡早使用抗病毒藥物的意識仍需提高。

李侗曾教授特意提醒道，在家庭流感防控中，年輕人不是免疫者，更不是無責者。“家中年輕人如果感染流感，可能自身可以'扛過去'，但如果及時接受抗病毒治療，不僅能自我恢復(fù)更快，還能減少傳播風險。尤其是在家中有老人、孩子、孕婦等脆弱人群的情況下，年輕人及時用藥，對家人也是一種保護。”

疫苗之外的保障，群體防控的新力量

秉持著“治療即預(yù)防”的核心，CENTERSTONE試驗不僅推動了流感防控從個人治療向家庭防御的轉(zhuǎn)變，更為群體性預(yù)防策略提供了堅實支撐。

學(xué)校、托幼機構(gòu)、養(yǎng)老院、工廠、監(jiān)所、醫(yī)院病房……這些封閉、高密度、高頻接觸的人群環(huán)境，構(gòu)成了流感傳播鏈條中最難防守的環(huán)節(jié)。在這些公共場所中，流感病毒傳播迅速、變異頻繁，單靠個體防護難以構(gòu)筑起穩(wěn)固的防線。

接種疫苗作為首選、最優(yōu)先推薦的流感預(yù)防手段，不僅可以有效預(yù)防流感病毒感染，也有助于減少感染后發(fā)生并發(fā)癥的風險[5]。然而，“與其他疾病類型的疫苗不同，流感疫苗面臨幾個挑戰(zhàn)，”馮錄召教授告訴奇點網(wǎng)。

“首先，流感病毒變異頻繁，因此疫苗需要每年根據(jù)流行毒株進行更新，接種也必須每年進行。其次，受限于當前的疫苗生產(chǎn)工藝，流感疫苗的保護效力普遍處于中等水平，預(yù)防感染和發(fā)病的效果一般為50%-70%左右，難以達到像部分疫苗那樣95%以上的高保護效果。另一個現(xiàn)實挑戰(zhàn)是，我國的流感疫苗尚未納入國家免疫規(guī)劃，屬于非免疫規(guī)劃疫苗，整體來看仍然處于‘自愿自費’的模式，全國范圍內(nèi)的流感疫苗接種率常年維持在4%左右。”

因此，在中小學(xué)校、養(yǎng)老機構(gòu)等高傳播風險場所，僅依賴疫苗并不足以建立群體免疫屏障。“如希望減少群體中的疫情暴發(fā)，達到對流感傳播的有效控制，就需要至少50%以上的人完成接種，”馮錄召教授表示。

在這樣的現(xiàn)實背景下，抗病毒藥物作為群體性防控的補位手段，展現(xiàn)出越來越強的戰(zhàn)略潛力。CENTERSTONE研究本身雖然聚焦于家庭這一單元，但其實質(zhì)邏輯“以治療源頭控制傳播”的理念具備高度外推性，體現(xiàn)了抗病毒藥物從“個體療效”向“傳播控制”這一更宏觀目標的拓展，完全適用于養(yǎng)老院、學(xué)校、托管機構(gòu)等場所。

“CENTERSTONE研究為我們提供了一個全新的思路。”馮錄召教授指出，“我們原來普遍認為，抗病毒藥物的作用主要在于‘治療’個體患者。但事實上，未來抗病毒藥物的應(yīng)用應(yīng)當在治療的同時，也被納入‘延緩傳播、減少疫情暴發(fā)’的防控策略中加以考慮。”馮錄召教授還提及自己的科研團隊目前剛剛完成的一項模型研究，對比了瑪巴洛沙韋與奧司他韋在中國社區(qū)對減少流感傳播的效果，同樣證實了瑪巴洛沙韋具有更優(yōu)的效果，再次肯定了其對中國人群的獲益。

目前我國的流感防控策略，主要包括建立覆蓋全國的監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)、強化重點場所疫情處置、推廣疫苗接種、強調(diào)高危人群早期用藥和公眾健康教育。CENTERSTONE研究則為這一防控體系提供了新的補強方向，馮錄召教授提到，“我們需要認真思考，如何將這些新手段更好地融入到我國的流感防控體系中，尤其是針對重點人群、重點場所，進一步提高干預(yù)的及時性和覆蓋面。”

“未來的防控策略必須是多元化的。一方面要努力提升疫苗接種率，另一方面，也可以考慮將抗病毒藥物作為補充手段，通過暴露后預(yù)防、以治促防等策略，控制流感在高風險場所的傳播中，”馮錄召教授總結(jié)道

李侗曾教授還向奇點網(wǎng)分享了CENTERSTONE對于基層醫(yī)療建設(shè)的意義。他表示，CENTERSTONE研究明確了抗病毒藥物在阻斷傳播中的價值，應(yīng)推動基層醫(yī)生轉(zhuǎn)變觀念，重視“早診斷、早用藥”的防控意義。尤其是在發(fā)病48小時內(nèi)啟動治療，不僅有助于患者自身康復(fù)，更能降低傳染他人的風險。對于老年人、孕婦、兒童和慢病患者等高危人群，應(yīng)在高度懷疑時優(yōu)先用藥，不必等待確診。此外，他還強調(diào)提升抗病毒藥物的可及性和規(guī)范使用培訓(xùn)，確保基層醫(yī)生能在第一時間完成診斷并提供有效治療。

總之，CENTERSTONE研究的意義不僅在于提供了一項新藥的臨床數(shù)據(jù)，更在于它開啟了一個新的公共衛(wèi)生理念：將抗病毒藥物視為阻斷傳播的重要手段，納入日常的家庭流感預(yù)防，甚至高流行強度下的群體干預(yù)體系中。這種策略，既可在疫苗保護不充分的人群中作為補充，也能在新型病毒暴發(fā)早期協(xié)助遏制疫情，為疫苗研發(fā)和接種爭取更多時間，為高危人群筑起更多層次的防護，實現(xiàn)“從以往‘治療患者本人’逐漸轉(zhuǎn)向‘控制人群傳播’，從個體管理轉(zhuǎn)向群體干預(yù)”的轉(zhuǎn)變。

馮錄召 教授

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院群醫(yī)學(xué)及公共衛(wèi)生學(xué)院

?中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究員，博士生導(dǎo)師，群醫(yī)學(xué)及公共衛(wèi)生學(xué)院副院長，病原體感染防控教育部重點實驗室副主任

?兼任WHO新型流感疫苗全方位價值評估咨詢組專家

?國家健康科普專家?guī)焓着蓡T

?第一屆國家疾病預(yù)防控制標準委員會傳染病標準專業(yè)委員會委員

?中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會旅行衛(wèi)生專業(yè)委員會主任委員

?中國醫(yī)藥衛(wèi)生文化協(xié)會疫苗與健康分會會長

?北京預(yù)防醫(yī)學(xué)會副會長 ?研究方向主要為傳染病流行病學(xué)、群醫(yī)學(xué)

?以第一或通訊作者在Lancet、BMJ、Lancet Public Health、Nature Communications等期刊發(fā)表130余篇學(xué)術(shù)論文。主編/副主編教材、著作、科普書籍5部

?主持科技部科技基礎(chǔ)資源調(diào)查專項、北京市自然科學(xué)基金-海淀原始創(chuàng)新聯(lián)合基金重點項目、比爾及梅琳達·蓋茨基金會項目。獲省部級科技獎勵8項，科普獎勵1項

李侗曾 教授

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院

?首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染綜合科主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士

?首都醫(yī)科大學(xué)感染性疾病學(xué)教研室副教授

?北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會 感染病專業(yè)委員會常務(wù)委員

?北京預(yù)防醫(yī)學(xué)會 感染病學(xué)專業(yè)委員會委員

?北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會 環(huán)境與健康專業(yè)委員會委員

?中國性學(xué)會 性教育分會副主任委員

?北京圍手術(shù)期醫(yī)學(xué)研究會感染分會常務(wù)委員

?北京醫(yī)學(xué)會醫(yī)療鑒定專家

?北京第四屆健康科普專家

?中國醫(yī)師學(xué)會健康傳播工作委員會委員

?國家衛(wèi)生健康委員會百姓健康頻道（CHTV）新媒體傳播委員會常務(wù)委員

?北京整合醫(yī)學(xué)學(xué)會健康科普工作委員會常務(wù)委員

?長期從事感染與傳染性疾病的臨床、教學(xué)、科研及科普工作，對疑難、重癥及新發(fā)突發(fā)傳染病診療具有豐富的臨床經(jīng)驗

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本文作者丨張艾迪 & BioTalker